20%的乳腺癌中存在人表皮生长因子HER2/ERBB2的扩增/过表达。迄今为止，HER2阳性(HER2+)仍是抗HER2靶向疗法中唯一具有临床应用价值的生物标志物，科研人员已开发几种HER2靶向药物，包括单克隆抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和奈拉替尼)和抗体药物偶联物(T-DM1)。虽然HER2靶向药物极大地改善了HER2+乳腺癌的预后，但复发仍不可避免。通过结合不同种类的HER2靶向药物进行组合HER2阻断，已被证明比抗HER2单药治疗更好的抗肿瘤活性。然而，如何提高现有治疗方法的疗效，确定更有效的组合策略，对治疗HER2+乳腺癌迫在眉睫。
奈拉替尼是新一代不可逆的、受体酪氨酸激酶(HER1/EGFR， HER2和HER4)小分子抑制剂，最近已被批准用于治疗HER2+乳腺癌。然而已有研究表明HER家族激酶的过度激活可能导致奈拉替尼耐药。因此迫切需要找到新的靶向治疗组合，通过消除HER2+或HER2突变乳腺癌中HER2的异常表达或激活来提高奈拉替尼的疗效。褪黑激素是人类和哺乳动物松果体分泌的一种天然激素。已有大量研究报道褪黑素通过不同作用机制表现出抗肿瘤特性。
本研究旨在阐明褪黑素单药及与奈拉替尼联合治疗HER2+乳腺癌细胞株的潜在效果。惊喜的是，本研究还揭示了褪黑激素在调节HER2蛋白质稳定性和增强内拉替尼在HER2乳腺癌中的细胞毒性作用的意外作用。
1、褪黑素治疗重现HER2靶向药物的作用
首先检测褪黑激素对三个HER2+乳腺癌细胞系存活率的影响。褪黑素治疗导致细胞死亡以时间和剂量依赖的方式显著增加(图1A)。为了解褪黑激素对HER2+乳腺癌细胞的细胞毒性作用，通过RNA测序对使用或不使用褪黑激素的HCC1954细胞进行转录组分析。基因集浓缩分析 （GSEA） 显示，褪黑激素治疗与包括EMT、KRAS、SRC、NF-κB和il6 - jax - stat3在内的基因集富集显著负相关(图1B， C)，所有这些基因集与her2靶向治疗的疗效相关。 与这些结果一致的是，在HCC1954细胞中，褪黑激素处理导致磷酸化akt、磷酸化erk、磷酸化src信号和磷酸化nf -κB信号显著降低，EMT信号减弱(N-cadherin表达减少，E-cadherin表达增加)(图1D)。褪黑素治疗重现了HER2靶向药物引起的许多效应，促使我们调查褪黑激素是否会影响HER2本身的表达和/或活性。
2、褪黑激素降低HER2蛋白质的稳定性
用褪黑激素治疗的所有三个细胞系中，HER2蛋白质丰度都显著减少（图2A)。而褪黑激素治疗没有降低HER2 mRNA水平，这表明不能在转录水平解释褪黑激素引起的HER2蛋白水平降低。
通过蛋白质合成抑制剂环氧酰胺（CHX）检测褪黑激素对HER2+乳腺癌细胞中现有的HER2蛋白池的影响，HER2蛋白水平在CHX治疗后逐渐降低，而在褪黑激素治疗细胞中观察到HER2的更显著退化（图2B、D）。这表明褪黑激素治疗共同降低了HER2蛋白质的稳定性。
3、褪黑素治疗通过促进HER2的内吞作用和溶酶体降解来破坏HER2
已知受体稳定性受泛素-蛋白酶体和/或溶酶体机制调控。本研究发现MG132或Velcade抑制的蛋白酶体进一步降低了褪黑素处理后HER2蛋白的丰度(图3A， B)。相反，溶酶体抑制剂BAF恢复了降低的HER2水平(图3C)，表明褪黑素可.............
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核心提示：褪黑素通过促进HER2的内吞作用和溶酶体降解，增强Neratinib在HER2＋乳腺癌中的细胞毒性作用。 20%的乳腺癌中存在人表皮生长因子HER2/ERBB2的扩增/过表达。迄今为止，HER2阳性(HER2+)仍是抗HER2靶向疗法中唯一具有临床应用价值的生物标志物，科研人员已开发几种HER2靶向药物，包括单克隆抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、小分子酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼和奈拉替尼
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